Unsere Forschung
Ob auf Implantaten, Kathetern, Zugängen oder in offenen Wunden und verschleimten Lungen: Siedelt sich Pseudomonas aeruginosa auf einer Oberfläche an, bildet er innerhalb kurzer Zeit komplexe Lebensgemeinschaften aus, die sich in eine schleimige Matrix einbetten. In einem solchen Biofilm sind die Bakterien sowohl vor dem Immunsystem als auch vor Antibiotika gut geschützt, denn weder Immunzellen noch antibiotisch wirkende Moleküle dringen durch diese Matrix bis zu den Bakterien vor. Lediglich frei schwimmende Bakterien, die sich aus der Matrix gelöst haben und eine akute Infektion verursachen, werden von Immunzellen und Medikamenten erreicht.
Sobald das Immunsystem jedoch die akute Infektion abgewehrt hat oder die Medikamenteneinnahme beendet wird, lösen sich erneut Bakterien aus dem Biofilm und veranlassen den nächsten Infektionsschub. Die Wissenschaftler am HZI entwickeln nun Substanzen, die das Anheften der Bakterien an der Oberfläche verhindern sollen. Damit würde der Lebensgemeinschaft der Halt fehlen, die Biofilmmatrix würde sich auflösen und die Bakterien wären wieder für das Immunsystem und Antibiotika angreifbar.
Die extrazelluläre Matrix eines Biofilms ist ein komplexes Konstrukt aus mehrdimensionalen Polysacchariden, Nukleinsäuren und Proteinen. Im Fokus der Wissenschaftler stehen die Lektin-Bausteine des Biofilms. Das sind Proteinmoleküle, die die Körperzellen auf denen der Biofilm wächst, die Bakterien und die Matrix miteinander vernetzen. Sozusagen der Kleber zwischen Unterlage, Bakterien und Schutzhülle. Gelingt es, die Funktion dieser Lektine chemisch zu stören, fehlt der Matrix ein wichtiges Bindeglied und die Bestandteile des Biofilms verlieren ihren Halt. Die Bakterien lösen sich aus der Lebensgemeinschaft und werden damit für das Immunsystem und Antibiotika wieder sicht- und therapierbar.
Die Wissenschaftler des HZI suchen nach kleinen Molekülen, die die Lektine blockieren und sich zudem einfach zum Infektionsort transportieren lassen. In einem engen Netzwerk aus Medizinern, Pharmazeuten und Naturstoffchemikern entsteht damit ein ganz neuer Therapieansatz für biofilmbildende Pathogene und die damit zusammen hängenden chronischen Infektionen.
Prof. Titz leitet die Professur Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universität des Saarlandes sowie die Arbeitsgruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate am HZI/HIPS. Die Informationen über Projekte, Mitarbeiter und Publikationen auf dieser Website decken beide Gruppen ab.
Unsere Forschung
Ob auf Implantaten, Kathetern, Zugängen oder in offenen Wunden und verschleimten Lungen: Siedelt sich Pseudomonas aeruginosa auf einer Oberfläche an, bildet er innerhalb kurzer Zeit komplexe Lebensgemeinschaften aus, die sich in eine schleimige Matrix einbetten. In einem solchen Biofilm sind die Bakterien sowohl vor dem Immunsystem als auch vor Antibiotika gut geschützt, denn weder Immunzellen noch antibiotisch wirkende Moleküle dringen durch diese Matrix bis zu den Bakterien vor. Lediglich frei schwimmende Bakterien, die sich aus der Matrix gelöst haben und eine akute Infektion verursachen, werden von Immunzellen und Medikamenten erreicht.
Sobald das Immunsystem jedoch die akute Infektion abgewehrt hat oder die Medikamenteneinnahme beendet wird, lösen sich erneut Bakterien aus dem Biofilm und veranlassen den nächsten Infektionsschub. Die Wissenschaftler am HZI entwickeln nun Substanzen, die das Anheften der Bakterien an der Oberfläche verhindern sollen. Damit würde der Lebensgemeinschaft der Halt fehlen, die Biofilmmatrix würde sich auflösen und die Bakterien wären wieder für das Immunsystem und Antibiotika angreifbar.
Die extrazelluläre Matrix eines Biofilms ist ein komplexes Konstrukt aus mehrdimensionalen Polysacchariden, Nukleinsäuren und Proteinen. Im Fokus der Wissenschaftler stehen die Lektin-Bausteine des Biofilms. Das sind Proteinmoleküle, die die Körperzellen auf denen der Biofilm wächst, die Bakterien und die Matrix miteinander vernetzen. Sozusagen der Kleber zwischen Unterlage, Bakterien und Schutzhülle. Gelingt es, die Funktion dieser Lektine chemisch zu stören, fehlt der Matrix ein wichtiges Bindeglied und die Bestandteile des Biofilms verlieren ihren Halt. Die Bakterien lösen sich aus der Lebensgemeinschaft und werden damit für das Immunsystem und Antibiotika wieder sicht- und therapierbar.
Die Wissenschaftler des HZI suchen nach kleinen Molekülen, die die Lektine blockieren und sich zudem einfach zum Infektionsort transportieren lassen. In einem engen Netzwerk aus Medizinern, Pharmazeuten und Naturstoffchemikern entsteht damit ein ganz neuer Therapieansatz für biofilmbildende Pathogene und die damit zusammen hängenden chronischen Infektionen.
Prof. Titz leitet die Professur Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universität des Saarlandes sowie die Arbeitsgruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate am HZI/HIPS. Die Informationen über Projekte, Mitarbeiter und Publikationen auf dieser Website decken beide Gruppen ab.
Prof. Dr. Alexander Titz
Alexander Titz studierte Chemie an der Technischen Universität Darmstadt und der Universität Bordeaux I. Seine Diplomarbeit fertigte er bei Novartis Pharma AG in der Protein Structure Unit an.
Nach seiner Promotion an der Universität Basel über die Medizinische Chemie von Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen forschte er bis zum Jahr 2010 als PostDoc an der ETH Zürich. Für seine Arbeiten erhielt er den Klaus-Grohe-Preis für Medizinische Chemie. Danach wechselte Alexander Titz als Nachwuchsgruppenleiter an das Zukunftskolleg der Universität Konstanz und beschäftigte sich mit Biofilminhibitoren.
Seit 2013 leitet er die Arbeitsgruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland, einer Außenstelle des HZI.
Seit Anfang 2017 wird die Forschung in der Gruppe von Dr. Alexander Titz durch einen ERC Starting Grant gefördert. 2018 wurde er mit dem Innovationspreis für Medizinisch/Pharmazeutische Chemie der Gesellschaft Deutscher Chemiker und der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft ausgezeichnet.
Des Weiteren wurden die Arbeiten der Arbeitsgruppe gewürdigt und Alexander Titz mit dem Prize for a Young Medicinal Chemist in Academia von der European Federation of Medicinal Chemistry (EFMC) ausgezeichnet. 2019 erhielt Alexander Titz einen Ruf auf die Professur für Organische Chemie an der Universität Osnabrück. Seit 2020 hat Alexander Titz die Professur für Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universität des Saarlandes inne.
Ausgewählte Publikationen
Zahorska, E.; Rosato, F.; Stober, K.; Kuhaudomlarp, S.; Meiers, J.; Hauck, D.; Reith, D.; Gillon, E.; Rox, K.; Imberty, A.; Römer, W.*, Titz, A.* Neutralizing the impact of the virulence factor LecA from Pseudomonas aeruginosa on human cells with new glycomimetic inhibitors, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2023, 62(7), e202215535, DOI: 10.1002/anie.202215535
Leusmann, S.; Menova, P.; Shanin, E.; Titz, A.*, Rademacher, C.* Glycomimetics for the inhibition and modulation of lectins, Chem. Soc. Rev. 2023, 52, 3663-3740, DOI: 110.1039/D2CS00954D
Kuhaudomlarp, S.; Siebs, E.; Shanina, E.; Topin, J.; Joachim, I.; da Silva Figueiredo Celestino Gomes, P.; Varrot, A.; Rognan, D.; Rademacher, C.; Imberty, A.*, Titz, A.* Non-Carbohydrate Glycomimetics as Inhibitors of Calcium(II)-binding Lectins. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2021, 60(15), 8104-8114, DOI: 10.1002/anie.202013217
Sommer, R.; Wagner, S.; Rox, K.; Varrot, A.; Hauck, D.; Wamhoff, E.-C.; Schreiber, J.; Ryckmans, T.; Brunner, T.; Rademacher, C.; Hartmann, R. W.; Brönstrup, M.; Imberty, A.; Titz, A.* Glycomimetic, orally bioavailable LecB inhibitors block biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140(7), 2537-2545, DOI: 10.1021/jacs.7b11133
Wagner, S.; Hauck, D.; Hoffmann, M.; Sommer, R.; Joachim, I.; Müller, R.; Imberty, A.; Varrot, A.; Titz, A.* Covalent lectin inhibition and its application in bacterial biofilm imaging. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 16559-16564. DOI: 10.1002/anie.201709368
Eine komplette Liste aller Publikationen finden Sie auf der HIPS-Webseite.
Technologieangebote
Folgende Technologien wurden von der Gruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate entwickelt und zum Patent angemeldet:
Bivalent LecA Inhibitors Targeting Biofilm Formation of Pseudomonas aeruginosa
Projekte
SIALOMIMETIC VIRAL ENTRY INHIBITORS - A ROUTE TOWARDS THE FIRST TREATMENTS FOR NEGLECTED HUMAN AND EMERGING ZOONOTIC VIRUSES (ALEXANDER TITZ & DOMINIQUE SCHOLS)
Zoonotic viruses can rapidly emerge from animals and transmit to humans as has been well documented for various avian/porcine influenza and bat corona viruses. It has now been observed repeatedly that these animal-to-human transmissions can result in a pandemic causing millions of deaths and a massive economic burden for humanity. All those pandemic viruses and numerous other classes of human viruses exploit animal and human sialic acid receptors for transmission and infection. Therefore, viral entry inhibitors interfering with this process are of broad interest. In this early discovery project, the development of novel sialomimetic therapeutics will be established. After initial validation using known viruses with known and distinct sialic acid binding specificity, the platform will then be applied onto viruses with reported but unexplored sialic acid binding, i.e. Parainfluenza, Zika and BK Polyoma Viruses, all of which currently lack drugs or vaccines. This pipeline will therefore yield sialomimetic entry inhibitors for the treatment of viral infections with clinical need, and importantly, the established workflow will serve as an important platform in the scope of Pandemic Preparedness.
KOHLENHYDRATKONJUGATE ALS TROJANISCHE PFERDE ZUR VERBESSERUNG DER ANTIBIOTIKAAUFNAHME
Die rasche Ausbreitung antimikrobieller Resistenzen ist eine große Bedrohung für die individuelle und öffentliche Gesundheit. Daher werden dringend neue Behandlungsmethoden zur Bekämpfung der sich schnell ausbreitenden multiresistenten Bakterien benötigt. Die ESKAPE-Erreger, zu denen grampositive und gramnegative Bakterien gehören, stehen an vorderster Front dieser lebensbedrohlichen, resistenten nosokomialen Krankheitserreger. In diesem Projekt zielen wir darauf ab, antimikrobielle Resistenzen zu überwinden, indem wir energiegetriebene Kohlenhydrattransportsysteme (PTS- und ABC- Transporter) benutzen um Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate aktiv in Bakterien zu pumpen. Diese Transporter sind in der Lage, intrazellulär mM-Konzentrationen ihrer Substrate zu akkumulieren. Das Hauptziel des CO-TEAM-Projekts besteht darin, herauszufinden, ob PTS- und ABC-Transporter auch die intrazellulären Konzentrationen der Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate erhöhen und somit als trojanische Pferde gegen multiresistente Bakterien dienen können. Sobald die Konjugate internalisiert sind, werden die aktiven antibiotischen Verbindungen durch zelluläre Glykosidasen freigesetzt. Die ausgewählten Kohlenhydrat-Trägermoleküle dienen nicht als Substrate für Säugetierzellen wohl aber für Bakterien, was eine wichtige Grundlage zur Selektivität darstellt. Weiterhin zeigen unsere Vorarbeiten, dass die Expression der Transporter dieser Kohlenhydrate unter Infektionsbedingungen signifikant induziert werden. Zuerst werden 4 versch. Oligosaccharid-Konjugate, die 6 versch. Antibiotika aus 4 Klassen beinhalten, in Saarbrücken synthetisiert. Die Herausforderung besteht darin, das Antibiotikum über eine Bindung, die durch intrazelluläre Glykosidasen gespalten wird, an das Trägerkohlenhydrat zu binden. Diese Konjugate werden dann von den franz. Teams in Caen und Rennes systematisch auf antimikrobielle Wirksamkeit und Resistenzentwicklung gegen eine Reihe von Stämmen mit Schwerpunkt auf den ESKAPE-Erregern untersucht. Darüber hinaus werden mechanistische Analysen zur Identifizierung der Konjugat-Transporter bei zwei grampositiven und zwei gramnegativen Erregern durchgeführt. Synthetische fluoreszierende Oligosaccharide werden hergestellt und als Werkzeuge zur Ergänzung der mechanistischen Analysen eingesetzt. Nach ADME Studien werden wir die vielversprechendsten Konjugate in Insekten und Mäusen einsetzen, um deren In-vivo-Toxizität/PK zu bewerten und einen In-vivo- Nachweis zur Validierung des Konzepts in Infektionsmodellen zu erbringen. Wir erwarten dass die starke Erhöhung der intrazellulären Antibiotikakonzentration durch aktiven Import sowohl die Resistenzen, hervorgerufen durch Veränderung der Zielmoleküle dieser Antibiotika, überwindet, als auch - und dies ist von besonderer Wichtigkeit - die häufige Wirkungslosigkeit von Antibiotika durch stark eingeschränkte Permeabilität bei gramnegativen Bakterien aufhebt.
SWEETBULLETS (JOSCHA MEIERS, OLGA METELKINA, VARVARA VERKHOVA AND EVA ZAHORSKA)
Bacterial infections are now a global threat demanding novel treatments due to the appearance of resistances against antibiotics at a high pace. The ESKAPE pathogens are those with highest importance in the EU and chronic infections due to biofilm formation are a particular task. Noninvasive pathogen-specific imaging of the infected tissue is not clinically available. Its successful implementation will enable the choice of appropriate therapy and boost efficacy. Furthermore,
Gram-negative bacteria have a highly protective cellular envelope as an important resistance mechanism for drugs acting intracellularly, resulting in an alarmingly empty drug-pipeline.
To overcome this gap, I will establish Lectin-directed Theranostics targeting pathogens via their extracellular carbohydrate-binding proteins at the site of infection for specific imaging and treatment. This will be implemented for the highly resistant ESKAPE pathogen Pseudomonas aeruginosa through 3 different work packages.
WP1 Sweet Imaging: Design & conjugation of lectin-directed ligands to imaging probes, Optimization of ligand/linker, in vivo proof-of-concept imaging study.
WP2 Sweet Targeting: Delivery of antibiotics to the infection through covalent linking of lectindirecting groups. Employing different antibiotics, assessment of bactericidal potency and targeting efficiency. Manufacturing of nano-carriers with surface exposed lectin-directed ligands, noncovalent charging with antibiotics. In vitro and in vivo targeting.
WP3 Sweet SMART Targeting: Conjugates as SMART drugs: specific release of anti-biofilm lectin inhibitor and drug cargo upon contact with pathogen, development of linkers cleavable by pathogenic enzymes.
SWEETBULLETS will establish fundamentally novel lectin-directed theranostics to fight these deleterious infections and provide relief to nosocomially infected and cystic fibrosis patients. It is rapidly extendable towards other ESKAPE pathogens, e.g. Klebsiella spp..
DEVELOPMENT OF NON-CARBOHYDRATE GLYCOMIMETICS (EIKE SIEBS)
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig an Schlüsselstellen von biologischen Prozessen beteiligt, wie der Befruchtung von Eizellen, der Rekrutierung von Immunzellen in Gewebe, aber auch bei Infektionsprozessen, bei Entzündungen, bei der Tumormetastasierung und anderen pathophysiologischen Konditionen. Pathogene Mikroorganismen, z. B. Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten, haben verschiedene Strategien entwickelt, um Zuckerstrukturen auf menschlichem Gewebe spezifisch zu erkennen oder diese für den Zelleintritt zu nutzen. Beispiele für Proteine in solchen Erkennungsprozessen können Viruskapselproteine sein, Adhäsine auf der Spitze von bakteriellen Pili, aber auch lösliche Lektine oder Kohlenhydrat-bindende Domänen von Enzymen oder Toxinen. Die Kohlenhydrat-Bindestellen dieser Proteine sind spezifisch für Glykane auf menschlichem Epithel wie zum Beispiel den Oligosacchariden des ABO- oder des Lewis-Blutgruppensystems. Substanzen, die diese Bindeprozesse modulieren oder blockieren können, sind daher von hohem therapeutischem Interesse bei Infektionskrankheiten. Darüber hinaus können menschliche Lektine, die z. B. bei der Metastasierung von Krebszellen oder bei chronischen Autoimmunerkrankungen Schlüsselrollen einnehmen, in derselben Weise als Zielstrukturen für eine Therapie dienen. Die Forschung und Entwicklung solcher Inhibitoren ist daher von sehr großem Interesse. Dieses Projekt beschäftigt sich mit dem Gebiet der noch in großem Maße unerforschten nicht-Kohlenhydrat Glykomimetika als potentiellen Therapeutika. Solche Glykomimetika haben zahlreiche Vorteile gegenüber bisherigen von Kohlenhydraten abgeleiteten Strukturen z. B. in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sowie der synthetischen Zugänglichkeit in industriellem Maßstab. Am Beispiel dreier bakterieller Lektine als Zielstrukturen plant das Konsortium aus zwei französischen und zwei deutschen Partnern die Entwicklung eines allgemein anwendbaren Konzepts zur Entwicklung von Lektininhibitoren. In einem Drei-Säulen-Ansatz werden computer-gestützte Verfahren, NMR Fragment-basierte Screeningmethoden und biochemische Verfahren eingesetzt, um insgesamt fünf komplementäre Bibliotheken auf Aktivitäten zu testen. Die resultierenden Hits werden anschließend mittels strukturbasierter Methoden sowie anhand thermodynamischer und kinetischer Parameter charakterisiert und optimiert. Zudem ist eine Präsentation dieser optimierten Leitstrukturen auf multivalenten Trägern, für den Fall nicht hinreichend aktiver monovalenter Leitstrukturen, geplant. Dieses Projekt zielt auf die Entwicklung einer allgemein anwendbaren Methodik im bis dato wissenschaftlich vernachlässigten Bereich der nicht-Kohlenhydrat Lektininhibitoren ab. Nach erfolgreicher Etablierung und Validierung des Prozesses anhand der drei diversen Beispiellektine, soll diese Methodik allgemein anwendbar sein und Verwendung bei anderen mikrobiellen oder humanen Lektinen mit hohem therapeutischem Interesse finden.
Newsroom
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