Unsere Forschung
Neue Strategien für die Suche nach Wirkstoffen zur Bekämpfung von Infektionen durch kommensale und persistente Bakterien
Bakterien führen dann zu Infektionen, wenn es ihnen gelingt, sich unkontrolliert in Organen oder im Körper eines besiedelten Wirtes zu verbreiten und zu vermehren. Dazu müssen sie zum Beispiel die schützenden Barrieren von Haut und Schleimhäuten durchdringen, in die Blutbahn gelangen, dem Immunsystem ausweichen und sich an die physikalisch - chemischen Umgebungsbedingungen in den jeweiligen Körpernischen anpassen. Bisherige Antibiotika kontrollieren die Ausbreitung von Bakterien, indem sie Prozesse und Strukturen stören, die für die Vermehrung und das Wachstum von Bakterien grundsätzlich essentiell sind. Dadurch resultieren in der Regel breite Einsatzmöglichkeiten, aber auch die rasche Entwicklung und Verbreitung von Resistenzen. Man erkennt jedoch zunehmend, zum Beispiel durch Methoden der in vivo Transkriptomanalyse, dass sich Bakterien durch eine veränderte Expression von Genen an ihre Umgebung im Wirt anpassen. Für die Vermehrung und das Wachstum der Bakterien in der jeweiligen Wirtsnische sind daher neben den im Allgemeinen essentiellen Strukturen weitere Reaktionen und Proteine notwendig, zum Beispiel als Reaktion auf das spezifische Nährstoffangebot in der jeweiligen Körpernische.
Profilierung von chemischen Substanzen
Wir charakterisieren (neue) chemische Substanzen in Bezug auf ihre biologische Aktivität, um dadurch den uns zur Verfügung stehenden chemischen Raum zu erweitern. Dazu führen wir grundlegende Untersuchungen zur Beeinflussung der Vitalität der Bakterien und von tierischen Zellen durch. Durch Einsatz von Deletionsmutanten berücksichtigen wir, dass eine Aktivität gegen Gram-negative Bakterien möglicherweise durch eine verringerte Aufnahme in die Zelle oder einen aktiven Export nicht sichtbar wird. Folgeuntersuchungen zum Beispiel zur Beeinflussung der Membranintegrität oder des Membranpotentials geben erste Hinweise auf Angriffspunkte aktiver Substanzen.
Hemmung von Virulenzfaktoren
Ziel unserer Untersuchungen ist die Hemmung von Mechanismen, die es dem Pathogen erlauben, Schutzfunktionen des Wirtes zu durchbrechen, im Wirt zu überleben und sich in ihm unkontrolliert zu vermehren und damit einen Wirt erfolgreich zu infizieren. Wir haben aktuell Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa als Zielorganismen ausgewählt, und damit Bakterien, die von der WHO als prioritär zu untersuchen eingestuft wurden und die unterschiedliche Organe im Körper infizieren können.
Wir etablieren Tests und Testsysteme, die diese Virulenzfaktoren adressieren und mit denen wir nach neuen Wirkstoffkandidaten suchen können. Dabei handelt es sich überwiegend um phänotypische, miniaturisierte zelluläre Tests, gegebenenfalls mit Bakterien und repräsentativen Wirtszellen, um unter möglichst infektionsnahen Bedingungen zu arbeiten. Aber auch proteinbasierte Tests sind möglich. Als Substanzquellen stehen uns neben den Naturstoffen auch Substanzen aus chemischen Synthesen zur Verfügung, so dass wir Pilotscreens im Maßstab von bis zu etwa 30.000 Substanzen durchführen können. Zur weiteren Charakterisierung identifizierter aktiver Substanzen etablieren wir auch komplexere Sekundärtests, wie zum Beispiel zelluläre Wirt – Pathogen – Modelle.
Umgehung von Resistenzmechanismen
Einige Resistenzen gegen Antibiotika werden von den Bakterien im Laufe der Zeit erworben, da sich die Zielstruktur, das Target, des jeweiligen Antibiotikums so verändert, dass das Antibiotikum seine Wirksamkeit verliert. In anderen Fällen sind Bakterien jedoch von Natur aus resistent gegen bestimmte Antibiotikaklassen, da sie zum Beispiel Enzyme besitzen, die die Antibiotika inaktivieren (β-Lactamasen inaktivieren β-Lactam-Antibiotika) oder da sie den Zugang zum Target der Antibiotika verhindern. Letzteres ist zum Beispiel bei Gram-negativen Bakterien ein wichtiger Resistenzmechanismus, da die asymmetrische äußere Membran und effektive Substanzexportproteine dafür sorgen, dass die Konzentrationen vieler Wirkstoffe im Zytosol der Bakterien so niedrig sind, dass sie keine antibiotische Wirkung mehr besitzen. Wir suchen nach chemischen Substanzen, die diese Mechanismen umgehen oder inaktivieren. Damit können dann Gram-negative Bakterien für solche Wirkstoffe sensibilisiert werden.
Unsere Forschung
Neue Strategien für die Suche nach Wirkstoffen zur Bekämpfung von Infektionen durch kommensale und persistente Bakterien
Bakterien führen dann zu Infektionen, wenn es ihnen gelingt, sich unkontrolliert in Organen oder im Körper eines besiedelten Wirtes zu verbreiten und zu vermehren. Dazu müssen sie zum Beispiel die schützenden Barrieren von Haut und Schleimhäuten durchdringen, in die Blutbahn gelangen, dem Immunsystem ausweichen und sich an die physikalisch - chemischen Umgebungsbedingungen in den jeweiligen Körpernischen anpassen. Bisherige Antibiotika kontrollieren die Ausbreitung von Bakterien, indem sie Prozesse und Strukturen stören, die für die Vermehrung und das Wachstum von Bakterien grundsätzlich essentiell sind. Dadurch resultieren in der Regel breite Einsatzmöglichkeiten, aber auch die rasche Entwicklung und Verbreitung von Resistenzen. Man erkennt jedoch zunehmend, zum Beispiel durch Methoden der in vivo Transkriptomanalyse, dass sich Bakterien durch eine veränderte Expression von Genen an ihre Umgebung im Wirt anpassen. Für die Vermehrung und das Wachstum der Bakterien in der jeweiligen Wirtsnische sind daher neben den im Allgemeinen essentiellen Strukturen weitere Reaktionen und Proteine notwendig, zum Beispiel als Reaktion auf das spezifische Nährstoffangebot in der jeweiligen Körpernische.
Profilierung von chemischen Substanzen
Wir charakterisieren (neue) chemische Substanzen in Bezug auf ihre biologische Aktivität, um dadurch den uns zur Verfügung stehenden chemischen Raum zu erweitern. Dazu führen wir grundlegende Untersuchungen zur Beeinflussung der Vitalität der Bakterien und von tierischen Zellen durch. Durch Einsatz von Deletionsmutanten berücksichtigen wir, dass eine Aktivität gegen Gram-negative Bakterien möglicherweise durch eine verringerte Aufnahme in die Zelle oder einen aktiven Export nicht sichtbar wird. Folgeuntersuchungen zum Beispiel zur Beeinflussung der Membranintegrität oder des Membranpotentials geben erste Hinweise auf Angriffspunkte aktiver Substanzen.
Hemmung von Virulenzfaktoren
Ziel unserer Untersuchungen ist die Hemmung von Mechanismen, die es dem Pathogen erlauben, Schutzfunktionen des Wirtes zu durchbrechen, im Wirt zu überleben und sich in ihm unkontrolliert zu vermehren und damit einen Wirt erfolgreich zu infizieren. Wir haben aktuell Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa als Zielorganismen ausgewählt, und damit Bakterien, die von der WHO als prioritär zu untersuchen eingestuft wurden und die unterschiedliche Organe im Körper infizieren können.
Wir etablieren Tests und Testsysteme, die diese Virulenzfaktoren adressieren und mit denen wir nach neuen Wirkstoffkandidaten suchen können. Dabei handelt es sich überwiegend um phänotypische, miniaturisierte zelluläre Tests, gegebenenfalls mit Bakterien und repräsentativen Wirtszellen, um unter möglichst infektionsnahen Bedingungen zu arbeiten. Aber auch proteinbasierte Tests sind möglich. Als Substanzquellen stehen uns neben den Naturstoffen auch Substanzen aus chemischen Synthesen zur Verfügung, so dass wir Pilotscreens im Maßstab von bis zu etwa 30.000 Substanzen durchführen können. Zur weiteren Charakterisierung identifizierter aktiver Substanzen etablieren wir auch komplexere Sekundärtests, wie zum Beispiel zelluläre Wirt – Pathogen – Modelle.
Umgehung von Resistenzmechanismen
Einige Resistenzen gegen Antibiotika werden von den Bakterien im Laufe der Zeit erworben, da sich die Zielstruktur, das Target, des jeweiligen Antibiotikums so verändert, dass das Antibiotikum seine Wirksamkeit verliert. In anderen Fällen sind Bakterien jedoch von Natur aus resistent gegen bestimmte Antibiotikaklassen, da sie zum Beispiel Enzyme besitzen, die die Antibiotika inaktivieren (β-Lactamasen inaktivieren β-Lactam-Antibiotika) oder da sie den Zugang zum Target der Antibiotika verhindern. Letzteres ist zum Beispiel bei Gram-negativen Bakterien ein wichtiger Resistenzmechanismus, da die asymmetrische äußere Membran und effektive Substanzexportproteine dafür sorgen, dass die Konzentrationen vieler Wirkstoffe im Zytosol der Bakterien so niedrig sind, dass sie keine antibiotische Wirkung mehr besitzen. Wir suchen nach chemischen Substanzen, die diese Mechanismen umgehen oder inaktivieren. Damit können dann Gram-negative Bakterien für solche Wirkstoffe sensibilisiert werden.
Prof. Dr. Ursula Bilitewski
Um Therapien entwickeln zu können, mit denen wir Infektionen durch neue Pathogene oder resistente Mikroorganismen begegnen können, sind nicht nur neue Wirkstoffe nötig, sondern müssen vor allem auch neue Angriffspunkte für diese Wirkstoffe identifiziert werden.
Ursula Bilitewski studierte Chemie an der Universität Münster und promovierte am Institut für Physikalische Chemie. Im Anschluss, nach einem Jahr als Postdoc im selben Institut, wechselte Ursula Bilitewski nach Braunschweig und trat 1988 ins HZI – damals noch GBF – ein. Sie habilitierte 1994 in Biochemie an der Technischen Universität Braunschweig und ist dort seit 2002 außerplanmäßige Professorin für Biochemie.
Zunächst war ihre Forschung auf die Etablierung bioanalytischer Systeme im Mikromaßstab ausgerichtet, ehe sie 2002 in den Bereich der Wirkstoffforschung wechselte, um dort an der Aufklärung von molekularen Wirkmechanismen und der Identifizierung von Angriffspunkten von Wirkstoffen mit zu arbeiten.
Seit 2016 ist sie Leiterin der Arbeitsgruppe „Compound Profiling und Screening (COPS)“.
Team
Ausgewählte Publikationen
Günther A., Bilitewski U., (1995) Characterisation of inhibitors of acetylcholinesterase by an automated amperometric flow injection system, Anal Chim Acta, 300: 117-125
Mersal GAM, Khodari M, Bilitewski U (2004) Optimisation of the composition of a screen-printed acrylate polymer enzyme layer with respect to an improved selectivityand stability of enzyme electrodes Biosens Bioelectron 20: 305 - 314
Behnsen* J, Narang* P, Hasenberg M, Gunzer F, Bilitewski U, Klippel N, Rohde M, Brock M, Brakhage AA, Gunzer M (2007) The environmental dimensionality controls the interaction of phagocytes with the pathogenic fungi Aspergillus fumigatus and Candida albicans, PLOS Pathog 3: e13
Bilitewski U,* Blodgett JAV, Duhme-Klair AK, Dallavalle S, Laschat S, Routledge A, Schobert R (2017) Chemical and Biological Aspects of Nutritional Immunity – Perspectives for New Anti-infectives Targeting Iron Uptake Systems Angew Chem Int Ed Engl 56: 14360 - 14382
Publikationen
Projekte
Virulenzfaktor alpha - Hämolysin von Staphylococcus aureus
α-Hämolysin ist eines der porenbildenden Toxine von Staphylococcus aureus. Es greift vor allem Zellen des Immunsystems an, aber auch Epithel- und Endothelzellen. Dadurch führt es nicht nur zur Schwächung der Immunabwehr, sondern auch zur Permeabilisierung von Zellschichten, so dass es für S. aureus möglich wird, in tiefere Gewebeschichten einzudringen und sich im Körper auszubreiten. Wir haben in Kooperation mit dem Lead Discovery Center, Dortmund nach chemischen Inhibitoren der Funktion dieses Proteins gesucht. Derzeit untersuchen wir in zellulären Infektionsmodellen die Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen, indem wir die Reaktion von repräsentativen Wirtszellen (humane Epithelzellen oder Makrophagen) auf α-Hämolysin und auf S. aureus analysieren, aber auch studieren, welche Faktoren die Bildung von α-Hämolysin begünstigen, da dieser Virulenzfaktor nicht bei allen S. aureus - Infektionen die gleiche Relevanz besitzt.
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