3d gerenderte medizinisch korrekte Illustration eines Bakteriophagen auf einem Bakterium

Komplexe in Phageninfizierten Zellen

Viren, sogenannte Phagen, infizieren Bakterien und nutzen sie als Wirte für ihre eigene Replikation. Wir untersuchen die molekularen Interaktionen an der Phagen-Wirt-Schnittstelle, um zu verstehen, wie die zelluläre Produktion in infizierten Zellen manipuliert wird. Unser Ziel ist es, Phagen-Faktoren zu identifizieren, die mit den Wirts-Fabriken interagieren, und ihre molekularen Prinzipien zu charakterisieren. Wir möchten dieses Wissen nutzen, um von Phagen abgeleitete Mechanismen in neuartige therapeutische Ansätze gegen die globale Gesundheitsbedrohung durch Antibiotikaresistenzen (AMR) umzusetzen.

Dr. Milan Gerovac

Leitung

Dr. Milan Gerovac
Forschungsgruppenleiter

Unsere Forschung

Phagen infizieren Bakterien, manipulieren ihre zelluläre Physiologie und lösen schließlich die Zellen auf. Viele Phagen werden durch Integration in das bakterielle Genom oder Koexistenz in der Population zu einem integralen Bestandteil von Bakterien, während andere eine ganze Bakterienpopulation auflösen können. Dies führt seit Milliarden von Jahren zu einem anhaltenden Konflikt zwischen Phagen und Bakterien. Die zyklischen Lyse- und Resistenz-Ereignisse zwischen Phagen und Bakterien haben die Evolution geprägt und unvorhersehbare Maschinen hervorgebracht, die z.B. für bahnbrechende Technologien wie CRISPR-Cas genutzt werden können. Die Phagen-Wirt-Schnittstelle ist der vielfältigste Sequenzraum im Protein-Universum und hier können Entdeckungen gemacht werden.

Unsere Gruppe interessiert sich besonders für Jumbo-Phagen, die Genomgrößen von >200 kB haben und Hunderte von Faktoren mit unbekannter Funktion kodieren. Diese Phagen replizieren sich schnell, bilden zelluläre Strukturen wie in eukaryotischen Zellen und verfügen über ein riesiges Repertoire an Funktionen, um die Kontrolle über ihren Wirt zu übernehmen. Dies ist ein Spezies-spezifischer Prozess, der Anpassung und Einfallsreichtum seitens des Phagen erfordert, um zelluläre Immunität oder Stress zu überwinden. Unser Ziel ist es, die Mechanismen der Phagen-Wirtsübernahme aufzuklären und ihre molekularen Mechanismen funktionell zu charakterisieren. Um Phagen-Faktoren zu identifizieren die mit Produktionsfabriken in Zellen interagieren, verwenden wir Multi-Omics-Ansätze und zur Aufklärung der molekularen und strukturellen Mechanismen hinter ihrer Rolle wenden wir Kryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM) und biochemische Methoden an. Unser Ziel ist es, diese Faktoren oder ihre Mechanismen in neuartige Therapien zur Behandlung von antibiotikaresistenten Krankheitserregern wie Pseudomonas zu übertragen.

Komplexe in phagen-infizierten Zellen

3D Modellstruktur des 70S Ribosoms mit Phage-Factor

Wir verwenden Multi-Omics-Techniken, um Komplexe zwischen RNA, DNA und Proteinen in phageninfizierten Zellen zu analysieren. Wir haben kürzlich Phagen-Faktoren identifiziert, die direkt die Proteinproduktion adressieren, einen Mega-Komplex aus Proteinen und RNA, das Ribosom. Um die molekularen Mechanismen dieser Faktoren zu untersuchen, verwenden wir Strukturstudien wie die Einzelpartikel-cryo-EM und biochemische Ansätze. Unser Ziel ist es, zu verstehen, wie Phagen die Stressreaktion bei der Proteinproduktion modulieren. 

Zelluläre Strukturen in phagen-infizierten Zellen

Mikroskopische Aufnahme eines Phagen, der an eine Wirtszelle bindet
Mit ΦKZ-Jumbo-Phagen infizierte Pseudomonas mit sichtbaren, von Phagen erzeugten zellulären Strukturen

Beim ersten Kontakt injizieren Phagen ihr genetisches Material in den Wirt. Bemerkenswerterweise bilden einige Jumbo-Phagen der Familie Chimalliviridae selbstgemachte zelluläre Kompartimente, die ihr Genom schützen, aber auch als Produktionsstätten dienen. So wird beispielsweise ein protein-basierter Phagen-Kern gebildet, der zur Steuerung der Phagen-Produktion und Assemblierung verwendet wird. Wir sind neugierig darauf, zu untersuchen, wie sich Proteine und RNAs mit den von Phagen hergestellten zellulären Strukturen verbinden und dem Phagen-Replikationszyklus eine räumliche Komplexitätsebene hinzufügen. In unseren Studien freuen wir uns darauf, neue verborgene zelluläre Strukturen zu entdecken, die für künstliche Kompartimente in biotechnologischen und medizinischen Anwendungen genutzt werden könnten.

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