Die durch SARS-CoV-2 ausgelöste COVID-19-Pandemie hat Gesundheitssysteme auf der ganzen Welt in nie dagewesener Weise herausgefordert. Die rasante globale Ausbreitung dieses Erregers, verbunden mit teilweise schweren Krankheitsverläufen, zeigt, wie dringend wirksame Medikamente zur Behandlung von Viruserkrankungen benötigt werden. SARS-CoV-2 ist jedoch bei weitem nicht das einzige humanpathogene RNA-Virus mit hoher wirtschaftlicher und sozialer Relevanz. Daher ist, besonders auch im Hinblick auf mögliche virale Pandemien in der Zukunft, die Identifizierung neuer Wirkstoffe mit breiter Wirksamkeit gegen neu auftretende virale Infektionserreger von größter Bedeutung. Das Team um Rolf Müller forscht am HIPS seit vielen Jahren erfolgreich an antibakteriellen Naturstoffen, die aus Bodenbakterien isoliert werden. Hierbei sind insbesondere die seit Jahrzehnten genutzten Aktinobakterien sowie die bislang noch deutlich weniger erforschten Myxobakterien wertvolle Quellen für neue Naturprodukte. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.
Den Forschenden gelang es nun, gleich zwei Wirkstofffamilien mit antiviraler Aktivität aus den versierten Naturstoffproduzenten zu isolieren: die Persicamidine und die Thiamyxine. Während die Persicamidine aus einem neu entdeckten Stamm der Aktinobakterien isoliert wurden, stammen die Thiamyxine aus einem Myxobakterienstamm, der von Wissenschaftler:innen des HIPS in der unmittelbaren Nähe des Instituts gefunden wurde. Im Rahmen des Bürgerwissenschaftsprojekts „Die Mikrobielle Schatzkiste“ konnte die Stammsammlung des HIPS sogar um ca. 1000 neue Myxobakterien erweitert werden, welche aus bisher über 700 eingesendeten Bodenproben isoliert werden konnten (mehr Infos unter: https://www.hips.saarland/sample/).
Beide oben genannten Bakterienfamilien sind bekannte Naturstoffproduzenten, insbesondere für Antibiotika. In den jetzt veröffentlichen Studien nutzen die Wissenschaftler:innen des HIPS in Kooperation mit den Virusspezialist:innen der Arbeitsgruppen von Prof. Thomas Pietschmann am TWINCORE und Prof. Ralf Bartenschlager am DKFZ ihre langjährige Erfahrung und Expertise auf dem Gebiet der Antibiotikaforschung, um die neuen Naturstoffe zu isolieren und hinsichtlich antiviraler Wirksamkeit genauer zu untersuchen.
Beide Naturstofffamilien zeigen strukturelle Besonderheiten, welche im Falle der Persicamidine umfangreiche Strukturanalysen notwendig machten. Für die Thiamyxine gelang es, durch sogenannte Fütterungsexperimente mit speziell markierten Vorläufersubstanzen zusätzlich sogar ein Biosynthesemodell zu beschreiben. Für beide neu entdeckten Naturstofffamilien konnten die Wissenschaftler:innen eine starke Hemmung von RNA-Viren in Corona-, Zika- und Dengue-Virusinfektionsmodellen nachweisen. Im Falle der Persicamidine sind die Aktivitäten gegen SARS-CoV-2 und hCoV-229E sogar in etwa vergleichbar mit dem bedingt zugelassenen Medikament Remdesivir, welches für die Behandlung von COVID-19 eingesetzt wird.
„Das Problem der antimikrobiellen Resistenz und die Suche nach neuen Antibiotika sind der eigentliche Kern unserer Forschung. Die COVID-19-Pandemie hat uns aber eindrücklich daran erinnert, wie wichtig auch die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe ist. Deshalb wollen wir künftig unsere Expertise sowohl für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen bakterielle als auch gegen virale Infektionen nutzen. Im Fall der Persicamidine sehen wir, dass der Ursprung für die Lösung globaler Probleme in manchen Fällen sogar direkt vor unserer Haustür liegt“, sagt Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor des HIPS, Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe und Koordinator des Forschungsbereichs Neue Antibiotika im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF).
Aufgrund ihrer guten antiviralen Aktivitäten stellen die neuen Naturstoffklassen vielversprechende Startpunkte für die Entwicklung zukünftiger Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 und andere RNA-Viren dar. Eine biotechnologische Optimierung der Produktion oder die Entwicklung einer chemischen Syntheseroute sind wegen der vergleichsweise geringen Produktionsraten der Thiamyxine jetzt von großem Interesse, um den Naturstoff in ausreichenden Mengen für weitere Analysen zur Verfügung zu stellen. In Folgestudien wollen die Forschenden die Wirkmechanismen der beiden neuen Naturstofffamilien untersuchen, deren Aufklärung ein weiterer Schritt hin zur Entwicklung antiviraler Wirkstoffe sein wird.
Originalpublikationen
Haack, P.A., Harmrolfs, K., Bader, C.D., Garcia, R., Gunesch, A.P., Haid, S., Popoff, A., Voltz, A., Kim, H., Bartenschlager, R., Pietschmann, T., and Müller, R.* (2022) Thiamyxins: Structure and Biosynthesis of Myxobacterial RNA-Virus Inhibitors, Angew. Chem. Int. Ed., e202212946 DOI: 10.1002/anie.202212946
Keller, L., Oueis, E., Kaur, A., Safaei, N., Kirsch, S.H., Gunesch, A.P., Haid, S., Rand, U., Čičin-Šain, L., Fu, C., Wink, J., Pietschmann, T., and Müller, R.* (2023) Persicamidines—Unprecedented Sesquarterpenoids with Potent Antiviral Bioactivity against Coronaviruses, Angew. Chem. Int. Ed., e202214595 DOI: 10.1002/anie.202214595
