Der lange, äußere Faden der Flagellen besteht aus mehreren tausend Kopien desselben Proteins, das als Flagellin bezeichnet wird. Das gramnegative Bakterium Salmonella Typhimurium, das den Magen-Darm-Trakt befällt, produziert zwei verschiedene Flagelline, FliC und FljB. Beide Flagelline werden nach ihrer Herstellung in der Zelle modifiziert, indem das Protein FliB Methylmoleküle an die Aminosäure Lysin anhängt. Während diese in den 1950er Jahren veröffentlichte Modifikation der Flagellinoberfläche die erste berichtete Proteinmethylierung war, ist der Grund für diesen Prozess bisher nicht bekannt. Mit in-vivo und in-vitro Studien hat die HZI-Abteilung „Strukturelle Infektionsbiologie“ von Prof. Michael Kolbe mit Sitz am CSSB gemeinsam mit der Prof. Marc Erhardt, ehemals Nachwuchsgruppenleiter am HZI und jetzt an der Humboldt-Universität zu Berlin, die Funktion der Methylierung untersucht. Die Forscher fanden heraus, dass die Methylierung von Flagellen die Adhäsion von Salmonella Typhimurium an hydrophobe Zelloberflächen erleichtert. Somit spielt die chemische Modifikation eine wichtige Rolle für den Prozess der Wirtszellinvasion. „Die methylierten Lysinreste sind konserviert und befinden sich ausschließlich in den oberflächenexponierten Bereichen des Flagellums. Im Mausmodell konnten wir zeigen, dass methylierte Flagellen die effiziente Besiedlung des Darmgewebes fördern“, sagt Dr. Michele Lunelli, einer der Erstautoren der Publikation. „Damit ist die Methylierung der Zellfortsätze entscheidend für das Fortschreiten der Infektion.“ Die anschließende Analyse zeigte, dass die Methylierung die wasserabweisenden Eigenschaften der Flagellenoberfläche erhöht und somit die Anhaftung an die Wirtszellen verbessert. Die in der Studie vorgestellte Kristallstruktur von FljB ermöglichte die Charakterisierung der Methylierungsstellen auf der Flagellenoberfläche.
Die Modifikation des Flagellins tritt nicht nur bei Salmonellen, sondern auch bei anderen Bakterienarten auf. „Dies deutet darauf hin, dass die Methylierung von Flagellen einen allgemeinen Mechanismus darstellen könnte, der verschiedenen bakteriellen Pathogenen die Adhäsion an Wirtszellen erleichtert“, sagt Kolbe. „Es ist ziemlich aufregend, dass diese langfristige Zusammenarbeit der beteiligten Arbeitsgruppen zu einer möglicherweise neuen Rolle für Flagellen geführt hat.“ Diese Einsicht in die Rolle der Flagellen bei der Invasion von Wirtszellen gibt den Wissenschaftlern letztlich ein neues Ziel, das sie bei der Entwicklung neuer Therapien manipulieren könnten. So besteht die Möglichkeit, dass die molekularen Erkenntnisse über die Struktur der Flagellin-Untereinheiten zur Entwicklung spezifischer Inhibitoren beitragen, welche die Methylierung verhindern und die Invasion des Wirts behindern würden.
Originalpublikation
Julia A. Horstmann*, Michele Lunelli*, Hélène Cazzola, Johannes Heidemann, Caroline Kühne, Pascal Steffen, Sandra Szefs, Claire Rossi, Ravi K. Lokareddy, Chu Wang, Laurine Lemaire, Kelly T. Hughes, Charlotte Uetrecht, Hartmut Schlüter, Guntram A. Grass, Theresia E. B. Stradal, Yannick Rossez, Michael Kolbe & Marc Erhardt: Methylation of Salmonella Typhimurium flagella promotes bacterial adhesion and host cell invasion. Nature Communications. 2020; DOI: 10.1038/s41467-020-15738-3
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