Der COMBINE-Ansatz: Identifizierung, Charakterisierung und Hemmung des Virus-Zell-Bindungsschritts
Jede Virusinfektion beginnt mit der Anheftung des Virus an die Wirtszellen und der anschließenden Aktivierung zellulärer Rezeptoren. Daher konzentriert sich COMBINE auf den entscheidenden Virus-Zell-Bindungsschritt und zielt darauf ab, die beteiligten Faktoren und potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren, die in frühe Stadien von Virusinfektionen involviert sind. „Wir werden eine Kombination aus innovativen Ansätzen anwenden, um die Signatur der Virus-Zell-Aktivierung zu identifizieren, die Mechanismen der Virusbindung und des Viruseintritts zu charakterisieren und neuartige Inhibitoren und Impfstoffkandidaten zu entwickeln. Unter Verwendung des Marburg-Virus als hochpathogenes BSL-4-Modellvirus bietet dieser neuartige Ansatz einen umfassenden Einblick in den Viruseintrittsprozess, wobei zwischen der anfänglichen Anheftung und der anschließenden zellulären Aktivierung und Internalisierung unterschieden wird“, sagt Projektkoordinator Prof. Christian Sieben, Leiter der Forschungsgruppe „Nanoinfektionsbiologie“ am HZI. Neben Sieben sind auch die HZI-Forschungsgruppen „Compound Profiling und Screening“ von Prof. Ursula Bilitewski und „Zelluläre Proteomforschung“ von Prof. Lothar Jänsch an COMBINE beteiligt.
Das Marburg-Virus ist wie das Ebola-Virus, das zur Familie der Filoviren gehört, ein hochansteckender und tödlicher Erreger mit erheblichem epidemischem Potenzial. Das Virus kommt in Flughunden vor, die in Afrika weit verbreitet sind, und kann auch von Mensch zu Mensch übertragen werden. Darüber hinaus ermöglicht die Inkubationszeit des Virus, die zwischen zwei und 21 Tagen liegt, eine potenzielle stille Übertragung durch Personen, die noch keine Symptome aufweisen, was die Bemühungen zur Eindämmung von Ausbrüchen weiter erschwert. Aufgrund der jüngsten wiederkehrenden Ausbrüche des Marburg-Virus, auch in zuvor nicht betroffenen Ländern, in Verbindung mit dem Fehlen eines zugelassenen Impfstoffs oder einer spezifischen antiviralen Behandlung und der hohen Letalität des Virus besteht weiterhin ein erhebliches klinisches und gesellschaftliches Interesse an der Entwicklung geeigneter antiviraler Medikamente.
Mit dem COMBINE-Ansatz will das Team die fundamentale präklinische Grundlage für die weitere Entwicklung spezifischer Anti-MARV-Medikamente und optimierter MARV-Impfstoffe schaffen. „Mit COMBINE wollen wir einen nachhaltigen Beitrag leisten, indem wir die vorzeitige Sterblichkeit und die Belastung des Gesundheitssystems durch das Marburg-Virus durch neuartige Behandlungen und optimierte Impfstoffe verringern. Unsere Arbeit wird jedoch nicht nur die globale virologische Gemeinschaft mit neuen Instrumenten und Erkenntnissen stärken, sondern auch die Pandemievorsorge verbessern, indem sie sich mit den Gesundheitsgefahren befasst, die vom Marburg-Virus und anderen neu auftretenden Viruserkrankungen ausgehen“, betont Sieben.
Ein Plan zur Identifizierung antiviraler Ziele gegen neu auftretende Viren
Das Projekt wird nicht nur entscheidende Erkenntnisse über den Zelleintritt von MARV liefern, sondern auch eine innovative experimentelle Pipeline zur Identifizierung und Bekämpfung von Proteinen entwickeln, die am Anheftungsprozess des Virus beteiligt sind, ein entscheidender Faktor bei der Bekämpfung von Virusausbrüchen. COMBINE strebt die Schaffung eines vielseitigen, anpassungsfähigen Bauplans an, der länderübergreifende Kooperationen zur Entwicklung neuartiger Medikamente und Impfstoffe gegen neu auftretende Viren erleichtert. Die im Rahmen des Projekts durchgeführten Forschungsarbeiten werden daher nicht nur das Wissen über den Zelleintritt des Marburg-Virus und die therapeutischen Möglichkeiten erweitern, sondern auch eine Technologie-Pipeline schaffen, die schnell auf andere neu auftretende Viren angewendet werden kann. Dadurch werden die globale Gesundheitssicherheit und die Vorbereitung auf künftige Pandemien gestärkt.
Neben COMBINE ist das HZI an einem weiteren Projekt des Förderprogramms Horizon Europe beteiligt, das sich ebenfalls der Suche nach neuen Angriffspunkten für antivirale Therapien widmet. Prof. Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung „Chemische Biologie“, forscht im Projekt DEFENDER, das am Leibniz-Institut für Virologie (LIV) koordiniert wird, an Wirkstoff-Konzepten gegen virale Pathogene.
