Naturstoffe dienen seit Jahrtausenden als Quelle neuer Medikamente, doch obwohl sie oft schon lange erfolgreich eingesetzt werden, bleibt ihre genaue Wirkweise häufig unbekannt. Der Naturstoff Carolacton gehört zur Stoffklasse der Polyketide und wurde aus dem im Boden lebenden Myxobakterium Sorangium cellulosum isoliert.
Carolacton kann wichtige Prozesse in Bakterien stören und so auch die Biofilmbildung von Streptococcus mutans, dem Hauptverursacher von Zahnkaries, reduzieren. Gleichzeitig ist Carolacton ein Wachstumsinhibitor von Streptococcus pneumonieae, einem der lebensbedrohlichsten Mikroorganismen.
Neben antibiotischen Aktivitäten weckte vor allem die Antibiofilm-Aktivität von Carolacton das Interesse der Forscher. Ihr Ziel war es herauszufinden, wie diese Hemmung genau funktioniert und welcher Mechanismus sich dahinter verbirgt. Kürzlich gelang es den HIPS-Forschern in Zusammenarbeit mit Prof. Irene Wagner-Döbler vom HZI, in den Modellorganismen Escherichia coli und Streptococcus pneumoniae das molekulare Ziel – das sogenannte Target – des Wirkstoffs zu identifizieren: Carolacton kann das Schlüsselenzym FolD des C1-Stoffwechsels („C“ steht für Kohlenstoff) hochspezifisch binden und es dadurch ausschalten. FolD ist an der Bildung von Folsäure im C1-Stoffwechsel beteiligt. In Zusammenarbeit mit der Nachwuchsgruppe „Strukturbiologie biosynthetischer Enzyme“ von Dr. Jesko Köhnke wurden außerdem die Kristallstruktur und die Bindeeigenschaften von Carolacton an FolD detailliert aufgeklärt.
Die neuen Erkenntnisse der Forscher aus Saarbrücken und Braunschweig haben weitreichende Konsequenzen. „Der C1Stoffwechsel zählt zu den wichtigsten Stoffkreisläufen und ist hochkonserviert durch alle Domänen des Lebens. Er stellt wichtige Bausteine des Wachstums bereit, wie etwa Nukleinsäuren, Aminosäuren und Provitamine“, sagt Irene Wagner-Döbler. „Wir finden deshalb konservierte Gene für das Schlüsselenzym FolD in vielen verschiedenen Spezies, so auch in den Mitochondrien menschlicher Zellen. Durch den hohen Grad der Konservierung zwischen dem bakteriellen FolD-Enzym und dem menschlichen Enzym in Mitochondrien, vor allem im Bereich der Carolacton-Bindestellen, hemmt der Naturstoff auch das Enzym der Mitochondrien. Damit ist der Einsatz von Carolacton als Antibiotikum beim Menschen kaum vorstellbar.“
Gleichzeitig hat sich aber eine neue Einsatzmöglichkeit für den Naturstoff eröffnet. „Das Schlüsselenzym wird in vielen Tumorzellen übermäßig produziert. Wir konnten in ersten Experimenten hemmende Effekte bei verschiedenen getesteten Krebszelllinien zeigen“, sagt Rolf Müller.
Carolacton wäre daher ein sehr guter Ausgangspunkt für den Einsatz als Inhibitor in der Krebstherapie. Zukünftig müssen aber die pharmazeutischen Eigenschaften des Moleküls optimiert werden.
Die Forschungsarbeiten wurden vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Systembiologieprogramm ebio gefördert und auch im Rahmen des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) durchgeführt.
Originalpublikation:
Chengzhang Fu, Asfandyar Sikandar, Jannik Donner, Nestor Zaburannyi, Jennifer Herrmann, Michael Reck, Irene Wagner-Döbler, Jesko Koehnke, Rolf Müller: The natural product carolacton inhibits folate-dependent C1 metabolism by targeting FolD/MTHFD. Nature Communications, 2017, doi:10.1038/s41467-017-01671-5.
