„Itaconsäure hat zwei Isomere, also natürliche Verwandte, die sich nur geringfügig in der chemischen Struktur unterscheiden, Mesacon- und Citraconsäure“, sagt PD Dr. Frank Peßler, Leiter der Arbeitsgruppe „Biomarker für Infektionskrankeiten“ am Institut für Experimentelle Infektionsforschung des TWINCORE - Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung in Hannover, einer gemeinsamen Einrichtung des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und der Medizinischen Hochschule Hannover. Alle drei Stoffe kommen natürlich in höheren Organismen vor und Peßlers Forschungsgruppe hatte 2021 erstmals alle drei in Lymphknoten und Milz, wichtigen Organen des Immunsystems, nachgewiesen. „Daraufhin haben wir diese Isomere weiter charakterisiert. Dabei waren die Ergebnisse mit Citraconsäure für die Entwicklung von Medikamenten am vielversprechendsten.“
Die Forschenden konnten zeigen, dass Citraconsäure gleich mehrere positive Effekte für die Immunabwehr hat. „Wir haben entdeckt, dass Citraconsäure einen wichtigen Signalweg im Immunsystem aktiviert“, sagt Peßler. „Der sogenannte NRF2-Pathway steuert antioxidative und entzündungshemmende Prozesse, welche die Zellen vor schädlichen Einflüssen schützen können.“ Die Wirkung der Citraconsäure ist hier um ein vielfaches stärker als die der Itacon- und Mesaconsäure.
Die Forschenden konnten zeigen, dass Citraconsäure gleich mehrere positive Effekte für die Immunabwehr hat. „Wir haben entdeckt, dass Citraconsäure einen wichtigen Signalweg im Immunsystem aktiviert“, sagt Peßler. „Der sogenannte NRF2-Pathway steuert antioxidative und entzündungshemmende Prozesse, welche die Zellen vor schädlichen Einflüssen schützen können.“ Die Wirkung der Citraconsäure ist hier um ein vielfaches stärker als die der Itacon- und Mesaconsäure.
Auch dass Itaconsäure und Citraconsäure direkt interagieren, konnten Peßler und sein Team zeigen. Hier spielt das mitochondriale Enzym ACOD1 eine zentrale Rolle. ACOD1 vermittelt die Synthese von Itaconsäure in entzündeten Geweben. „Citraconsäure verhindert die Produktion von Itaconsäure, indem sie direkt an das aktive Zentrum des Enzyms bindet. Derartige Hemmstoffe waren bislang nicht bekannt“, sagt Dr. Fangfang Chen. Die Biotechnologin hat im Rahmen ihrer Doktorarbeit den Großteil der experimentelle Arbeiten durchgeführt „Zuviel Itaconsäure kann das Immunsystem schwächen. Die Gabe von Citraconsäure könnte daher zu einer Leistungssteigerung des Immunsystems führen. Dies könnte bei einer fortgeschrittenen Sepsis, also Blutvergiftung, helfen, oder bei Menschen, deren Immunsystem schlecht auf Impfungen anspricht.“
„Andere Forschungsgruppen haben gezeigt, dass Itaconsäure das Wachstum von bestimmten Tumoren fördern kann“, sagt Pessler. Auch hier könnte Citraconsäure die Bildung von Itaconsäure verhindern. „ACOD1-Hemmstoffe auf der Basis von Citraconsäure könnten deshalb eine neue Klasse von Krebsmedikamenten bilden.“
„Für medizinische Anwendungen von Citraconsäure haben wir bereits ein Patent beantragt“, sagt Peßler. „Es steht uns allerdings noch viel Arbeit bevor, bis wir wissen ob und wie Medikamente auf Basis der Citraconsäure am besten eingesetzt werden können.“
Zur Pressemitteilung auf der Webseite des TWINCORE.
Originalpublikation:
Citraconate inhibits ACOD1 (IRG1) catalysis, reduces interferon responses and oxidative stress, and modulates inflammation and cell metabolism. F. Chen, W. A. M. Elgaher, M. Winterhoff, K. Büssow, F. H. Waqas, E. Graner, Y. Pires-Afonso, L. Casares Perez, L. de la Vega, N. Sahini, L. Czichon, W. Zobl, T. Zillinger, M. Shehata, S. Pleschka, H. Bähre, C. Falk, A. Michelucci, S. Schuchardt, W. Blankenfeldt, A. K. H. Hirsch & F. Pessler. Nature Metabolism (2022)
DOI:10.1038/s42255-022-00577-x
